Nos encontramos a una pequeña villa agraria, en donde Ashitaka, un joven guerrero, debe enfrentarse al fabuloso "tatarigami" Nago, un monstruoso jabalí cubierto de unos fantasmales gusanos dedidido a destruir a todo lo que se encuentre a su paso. Tiene éxito en impedir que ataque su aldea al acertar dos flechas en sendos puntos vitales del monstruo, pero algunos de los apéndices del tatarigami le rodean el brazo y lo hieren, no sin dejarle una marca inconfundible. Antes de morir, el demonio le advierte que nunca lo olvidará y lo maldice.
A pesar de su valor y sacrificio, el consejo del pueblo le ordena a Ashitaka abandonar la villa y convertirse, para dolor de todos los habitantes de ésta, en un ronin, un guerrero sin señor (simbólicamente, se corta una pequeña coleta, con la cual abandona su situación de guerrero). Mientras no logre una cura para su su extraño mal, deberá seguir viajando, con la esperanza de encontrar a un poderoso kami que sea capaz de retirar la maldición de su brazo. Ashitaka monta en su fiel Yakkuro, una cabra montañesa que le sirve de movilidad, y parte hacia el oeste en busca de su destino.
La maldición tiene un extraño efecto en Ashitaka: si bien lo mata lentamente, también le otorga en ciertos momentos una fuerza sobrehumana, lo cual comprueban dolorosamente los atacantes de una indefensa villa agraria. Las flechas de Ashitaka cercenan brazos y cabezas sin dificultad, gracias a la fuerza adicional que su brazo ahora tiene.
En su viaje, se encuentra con un monje, Jiko, el cual es atraído por la piedra de oro con que Ashitaka pretende pagar su comida diaria. En el camino, Ashitaka encontrará los restos de una caravana atacada por Moro, una inugami (espíritu canino) cuya forma es la de una enorme loba blanca de dos colas, y ve al fantástico animal ser atendido de sus heridas por San, una joven humana criada por Moro. La actitud agresiva de San es notada por el joven guerrero, quien no dudará en mostrar sus pacíficas intenciones. Tras rescatar a los sobrevivientes de la masacre y ser guiado a través del bosque de los dioses demonios por los Kodama (pequeños espíritus con apariencia de niños), Ashitaka tiene la visión de un ser fantástico que no reconoce. Tras salir del bosque, llega por fin a Tatara, aldea de fabricantes de hierro y armas de fuego que están en guerra contra los espíritus del bosque, quienes ven con malos ojos la invasión de su ambiente. Liderando a los Tatara se encuentra Eboshi Gozen, una mujer de fuerte carácter que ha llevado a su clan a surgir a fuerza de empeño. Tiene como lugarteniente a Gonza, militar rudo pero algo torpe. La lucha es feroz y ambas partes consideran su causa como la justa: los humanos requieren el espacio debido a sus necesidades de población, mientras los espíritus del bosque han vivido en él toda una eternidad. El plan de Eboshi es quemar el bosque sagrado y destruir a los dioses demonios con sus armas de fuego, una especie de rifles de ignición manual de alto poder. Por su parte, San realiza una incursión en la aldea de los Tatara con el fin de matar a Eboshi, pero en el intento es detenida por Ashitaka, el cual causa asombro entre la población con los poderes otorgados por el Tatarigami. En busca de una salida pacífica, Ashitaka es gravemente herido por el disparo de un rifle, pero aún así consigue levantar la pesada puerta del fuerte y salir con la desmayada San a cuestas. Pero el esfuerzo del guerrero es demasiado y cae extenuado de su montura, ante lo cual el primer impulso de San es matarlo. Aunque San detesta a los humanos y luchará del lado de los kami, pronto se relacionará con Ashitaka, al punto en que no permite que los hijos de Moro (sus hermanos) devoren al guerrero. El valor de éste, junto con su nobleza y respeto por los espíritus tradicionales, los harán unir fuerzas para encontrar alguna forma de evitar la masacre. Precisamente esa nobleza le otorga el honor de ser curado de sus heridas por el dios Shishi, un enorme ser en forma de un imponente venado con rostro humano con poder sobre la vida y la muerte. Shishi es el guardián protector del bosque, y por las noches se transforma en un ente fabuloso llamado Deidara Botchi, un gigante casi transparente, que lleva consigo la esencia misma del bosque.
Tras volver en sí, Ashitaka se sorprende al ver a San dándole de comer, pero son alcanzados por Okkotonushi, otro poderoso dios demonio, el cual reclama la vida del guerrero por haber tomado éste la de Nago. Bajo la sombra protectora de Moro, San y Ashitaka pueden exponer su caso, impregnado en el aroma del joven. Okkotonushi ve la verdad y le cree, pero le advierte que la próxima vez que se encuentren serán enemigos.
Sin embargo, Okkotonushi no está de acuerdo con la convivencia entre humanos y espíritus del bosque, y desencadena una feroz lucha entre ambos bandos. Eboshi, instigada por Jiko, cuyas intenciones no son del todo claras, declara que no volverá hasta matar al dios Shishi. Aprovechando el ataque de un clan enemigo de los Tatara, cuando los hombres se encontraban de cacería, el gigantesco jabalí gris inicia la ofensiva masiva contra el clan, con San a su lado. Ashitaka, arriesgando su vida, va en busca de Eboshi y su ejército, antes que el cerco de los samurais se cierre a su alrededor. Sin embargo, Yakkuro es herido, y Ashitaka debe continuar a pie.
A la lucha cruenta le sigue el silencio de la muerte, y esta pausa es aprovechada por Ashitaka para encontrar a los Tatara e informarles del peligro que corre su aldea. Pero también encuentra a uno de los hijos de Moro entre los cuerpos de los jabalíes muertos, y es partícipe del relato de la batalla.
Aunque los jabalíes eran cientos, sucumbieron ante el poder de las armas de fuego, y emprenden la retirada. Acosado por los humanos, Okkotonushi se llena de ira y, poseído por sus malos pensamientos, el feroz ser se transforma en un dios maldito, similar al tatarigami que atacó la aldea de Ashitaka. A pesar de que San desea impedirlo, Okkotonushi es totalmente poseído y atrapa a la “princesa monstruo”.
Deseoso de morir junto a Shishi, Okkotonushi llega hasta el manantial donde se encuentra el dios, y sólo el sacrificio de Moro ayuda a Ashitaka a rescatar a San desde los apéndices malditos que cubren al jabalí.
Pero esto le da a Eboshi la oportunidad que necesitaba: luego de disparar con un rifle al cuello del dios Shishi, la cabeza de éste cae al lago, y esta temeridad cometida por la impetuosa mujer da inicio a una destrucción sin precedentes en el bosque. Shishi, que iniciaba su transformación en Deidara Botchi, no puede contener su enorme poder al faltarle la cabeza, y todo su influjo se corrompe. El una vez benévolo espíritu se convierte en un emisario de muerte y desolación, mientras su cuerpo se degenera y expande por el cielo y la tierra en forma de una masa que mata al solo contacto. Los primeros en darse cuenta son los Kodama, que caen de los árboles como hojas en otoño. Eboshi, por su parte, pierde un brazo cuando la cabeza de Moro, aún con vida, se le abalanza. El dolor es terrible, pero la enérgica mujer no se da por vencida y escapa.
Decididos a restablecer el orden imperante en el bosque, San y Ashitaka rescatan la cabeza del dios maldito de manos del monje Jiko para devolvérsela a su poseedor, conscientes de que esa acción les costará la vida. Pero una vez la mortal masa toca su cabeza, Shishi recobra la razón y decide poner fin a la matanza que le han hecho ocasionar. Pero ya es muy tarde para él, pues su forma de Deidara Botchi sólo podía vivir de noche, y ante los primeros rayos solares se desploma sobre el lago cercano a Tatara.
Como corolario, y para sellar su nueva hermandad con los humanos, el sacrificio de Shishi cura a Ashitaka y a San de la maldición del Tatarigami, y restituye el equilibrio natural que él mismo había destrozado. Una vez libre de su maldición, Ashitaka decide quedarse en Tatara para ayudar a reconstruir el clan y le propone a San irse con él, ante lo cual la princesa monstruo se niega, alegando que su lugar se encuentra en el bosque. Pero dado que estarán establecidos en zonas aledañas, no descarta la posibilidad de que se vean en el futuro.