En una solitaria isla, un grupo de científicos dedicados al estudio de pokemones ha terminado con éxito su último proyecto: dar vida al pokemón más fuerte del mundo. Mewtwo, el nuevo ser, es creado sobre la base de una pestaña de Mew, posiblemente el más raro pokemón descubierto en el proceso de investigación. Sin embargo, la criatura se preguntará quién es y cómo está ahí. La respuesta de los científicos no será bien recibida por éste, y sentirá un gran rencor hacia ellos hasta el punto de destruir el lugar. Posteriormente, un humano le propondrá ayudarle a controlar sus poderes, propuesta que Mewtwo acepta. Sin embargo, más tarde los recuerdos y las preguntas acerca de su existencia y su verdadera naturaleza lo invadirán nuevamente, hasta convencerse de que los humanos son culpables de todo. De esta forma, regresa a la isla donde fue creado para iniciar su revancha.
Mientras tanto, Satoshi, Kasumi y Takeshi, quienes continúan su viaje y se enfrentan continuamente a otros entrenadores de pokemones, son interrumpidos por un Kairyu, quien les llevará una invitación a un gran torneo al cual sólo han sido llamados lo mejores entrenadores del mundo. Ellos aceptan, pero no advierten que son espiados por el Equipo Rocket, que intercepta al Kairyu y se entera de la ubicación de la isla. Al mismo tiempo, en un remoto lugar, el misterioso Mew siente la energía de Mewtwo y despierta.
Al llegar al muelle donde deben embarcarse a New Island, se dan con la sorpresa de que el clima ha cambiado tanto que es imposible embarcarse. Sin embargo, los entrenadores más osados no se rinden y, con la ayuda de sus pokemones de agua, se lanzan a cruzar la tormenta. Satoshi y compañía piensan hacer lo mismo, pero afortunadamente aparece una embarcación que se ofrece llevarlos. En medio de la travesía, descubren que su tripulación está compuesta nada menos que por el equipo rocket (con Nyazu como mascarón), pero la tormenta evitará que entren en acción. Más tarde, al llegar a la isla, son invitados a reunirse con los entrenadores que ya han llegado. Al mismo tiempo, Musashi, Kojiro y Nyazu se introducen en el fuerte, aunque sienten que una presencia extraña los sigue (se trata del escurridizo Mew). Finalmente, llegan a una habitación donde casualmente Musashi activa una vieja computadora que les relatará el experimento de creación de Mewtwo y los pondrá al corriente acerca de la máquina que duplica pokemones.
Entre tanto, Mewtwo se presenta como el mejor entrenador del mundo, cosa que cae muy mal a uno de los entrenadores, quien lo objeta tajantemente. Ofendido, Mewtwo lanza al entrenador a una fuente de agua; éste, enfurecido, hace que su Gyarados enfrente al anfitrión, y éste exhibirá su verdadero potencial de batalla. Acto seguido, les mostrará a todos que él tiene a los pokemones más fuertes derrotando a las mejores criaturas entrenadas, incluyendo al rebelde Lizardon de Satoshi. Finalmente, con la ayuda de unas Monster Ball que él mismo ha fabricado, procede a atrapar a todos los pokemones presentes para hacer sus respectivas copias, pero más fuertes.
Pikachu tratará de escapar y será atrapado. Satoshi acude en su ayuda, y en el proceso liberará a todos los pokemones capturados. Luego intenta atacar a Mewtwo, sólo para lanzado por éste. Por fortuna aparecerá Mew, quien lo salva al crear una burbuja donde rebota sin dañarse. Mewtwo no puede creerlo y ataca a Mew, pues ve en él a un rival que sí puede responderle, y se inicia la batalla. Finalmente, cuando todos se encuentren agotados por la lucha, sólo continuarán Mew y Mewtwo. Al percatarse de que alguien debe detenerlos, Satoshi se interpondrá entre ellos, pero recibirá de lleno el ataque de ambos y será convertido en piedra. Esto producirá un alto en la lucha al tiempo que Pikachu intenta reanimarlo, pero sólo se logrará cuando todos se den cuenta de lo sucedido y revelen su verdadera fuerza.
Al final, Mewtwo reconocerá que todos tienen derecho a vivir, y hará que nuestros amigos olviden todo lo sucedido. Entonces, se marchará con todos sus pokemones a un lugar alejado, en donde vivirán en paz